Göttingen und Hamburg. Im Rahmen der transnationalen Ausschreibung der European Rare Disease Research Alliance (ERDERA) zum Thema »Präklinische Therapiestudien für seltene Krankheiten unter Verwendung kleiner Moleküle und Biologika« hat das Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP den Zuschlag für die Projekte CHAMPION, VALUEKCNQ und SynLeigh erhalten. Alle drei Projekte umfassen seltene Krankheiten im frühkindlichen Stadium, die bislang sehr schwer bis gar nicht therapierbar sind. Ziel der Förderung ist es, mögliche Behandlungsmethoden für eine seltene lysosomale Stoffwechselerkrankung, eine schwere mitochondriale Erkrankung und seltene genetische Epilepsien zu entwickeln. »Ungefähr fünf von 10 000 Menschen leiden an einer seltenen Erkrankung. Betroffene stehen vor großen Herausforderungen, von der oft späten Diagnose bis zur fehlenden Therapie. Mit unserer interdisziplinären Forschung setzen wir genau dort an und möchten gemeinsam mit unseren internationalen Projektpartnern mögliche Behandlungsmethoden für betroffene Patientinnen und Patienten weiter voranbringen«, erklärt Prof. Dr. Dr. Gerd Geißlinger, geschäftsführender Institutsleiter des Fraunhofer ITMP am Standort Frankfurt am Main. Am Göttinger und Hamburger Standort des Fraunhofer ITMP wird nun in den kommenden drei Jahren in Zusammenarbeit mit internationalen Konsortien an der Validierung von Wirkstoffen geforscht, die zu einer verbesserten Therapie bei betroffenen Babys und Kleinkindern führen können. Dabei werden auch Patientenorganisationen gehört, die als Sprachrohr für die Bedürfnisse und Erfahrungen betroffener Kinder und ihrer Angehörigen fungieren. Die drei Projekte werden mit einem Gesamtvolumen von rund sechs Millionen Euro gefördert.

Forschung zur Behandlung schwerer lysosomaler Erkrankung im Kindesalter

Im Rahmen des Projekts CHAMPION sollen neue Therapieansätze für die Multiple Sulfatase Defizienz (MSD) entwickelt werden. Es handelt sich dabei um eine äußerst seltene, degenerative und bislang unheilbare Stoffwechselkrankheit. Rund einer von 500 000 Menschen ist von dieser Erkrankung betroffen. MSD wird durch einen erblichen Mangel eines Enzyms (FGE) verursacht. Symptome wie Entwicklungsverzögerungen, Leber- und Knochenstörungen, Sehverlust, Epilepsie und der Verlust motorischer und kognitiver Fähigkeiten sind die Folge. Ein möglicher Therapieansatz könnte die Verwendung von Medikamenten und deren Vorstufen sein, die ursprünglich für andere Krankheiten entwickelt wurden. In Labortests konnten bereits 56 Substanzen identifiziert werden, die gegebenenfalls als Therapie für MSD in Frage kommen. In CHAMPION werden diese Substanzen im Hinblick auf ihr Therapiepotenzial für MSD weiter untersucht. Auch der zugrundeliegende Mechanismus, wie diese Medikamente bei MSD wirken, tritt in den Fokus der Betrachtung. »Neben der weiteren Forschung an den 56 Substanzen soll auch die beste Darreichungsform für die Patientinnen und Patienten entwickelt werden. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob Medikamente oder Substanzen, die bei MSD wirken, auch als Therapie für ähnliche Krankheiten, wie zum Beispiel andere Demenzerkrankungen, geeignet sein könnten«, erklärt Prof. Dr. Lars Schlotawa, Projektkoordinator CHAMPION am Fraunhofer ITMP in Göttingen und Kinderneurologe an der Universitätsmedizin Göttingen. Unterstützt wird das Projekt von einem internationalen Konsortium mit Expertise im Bereich der Arzneimittelentwicklung und MSD sowie einer Patientenorganisation.

Entwicklung neuer Therapieansätze bei seltenen genetisch bedingten Epilepsien

Das Forschungsprojekt VALUEKCNQ beschäftigt sich mit schweren, im frühen Kindesalter beginnenden epileptischen Anfällen. Verursacht werden diese oft durch Veränderungen in den Genen der KCNQ-Familie, von denen neuronale Kaliumkanäle abgelesen werden. Diese spielen eine entscheidende Rolle bei der Modulation der neuronalen Erregbarkeit. Mutationen in diesen Genen sind eine der Hauptursachen für epileptische Anfälle und stehen im Zusammenhang mit einem breiten Spektrum von Epilepsie-Phänotypen, darunter schwere Entwicklungsstörungen und epileptische Enzephalopathien (KCNQ-DEE). KCNQ-DEE manifestieren sich in den ersten Lebensmonaten und sind durch behandlungsresistente Anfälle und Entwicklungsverzögerungen gekennzeichnet. Die Inzidenz der Erkrankung liegt bei etwa 1 bis 5 pro 100 000 Geburten. Therapien für die neurologischen Entwicklungsstörungen sind derzeit nicht verfügbar. »Wir setzen an der Aktivierung neuronaler Kv7-Kanäle an, da dies eine Therapieoption für die Behandlung von Epilepsie sein kann. In dem EJP-RD-Vorgängerprojekt TreatKCNQ haben wir bereits nach neuen Substanzen gesucht, die die Öffnungswahrscheinlichkeit von Kv7-Kanälen erhöhen können und einen wirksamen und selektiven Kandidaten, JNJ-37822681, der sich in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung als Antipsychotikum befand, identifiziert. Nun wollen wir untersuchen, ob JNJ-37822681 auch bei verwandten Formen der DEE wirksam sein könnte, bei denen Hinweise auf eine Beteiligung von Kv7-Kanälen vorliegen, wie beispielsweise beim Dravet-Syndrom«, erklärt Dr. Ole Pless, Forschungsgruppenleiter und Projektkoordinator VALUEKCNQ am Fraunhofer ITMP in Hamburg. Während der Projektlaufzeit werden präklinische Belege für die Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffs JNJ-37822681 erwartet, welche die Therapien bei KCNQ-assoziierten Erkrankungen verbessern könnten. Dafür wurde ein internationales Konsortium aus Forschungseinrichtungen mit Fachkenntnissen in den Bereichen KCNQ-Biologie und -Pathobiologie, Arzneimittelentwicklung, klinische Behandlung und Pflege sowie Patientenvertretungsorganisationen gegründet.

Zwei Therapeutika zur Behandlung des Leigh-Syndroms entdeckt

Das Projekt SynLeigh widmet sich den Leigh-Syndrom-Spektrum-Erkrankungen (LSS), die neurologische Entwicklungsverzögerungen und Bewegungsstörungen zur Folge haben und meist bereits im Kindesalter auftreten. Die häufigsten Formen des LSS sind unheilbar, rund eine von 40 000 Personen ist erkrankt. Bisher gibt es keine wirksame zugelassene Therapie. Das internationale Konsortium hat sich zum Ziel gesetzt, therapeutische Interventionen und deren potenzielle Synergieeffekte zu identifizieren, um einen Fahrplan für die Entwicklung klinischer Studien für LSS zu erstellen. Statt einzelne Medikamente isoliert zu betrachten, untersucht SynLeigh gezielt synergistische Kombinationen vielversprechender Wirkstoffe, um ihre gemeinsame Wirkung zu verbessern. Zwei dieser Therapieansätze haben von der European Medicines Agency (EMA) bereits die Auszeichnung eines Medikaments als »Arzneimittel für seltene Leiden« und damit den Status einer sogenannten Orphan Drug Designation erhalten. Diese Erkenntnisse fließen in den weiteren Projektverlauf ein, um die Wirksamkeit und Toxizität dieser Moleküle und ihre möglichen Synergieeffekte zu bewerten. Ziel ist es, ein mechanistisches Verständnis und eine praktische Strategie für die Etablierung von Behandlungen für betroffene Patientinnen und Patienten zu entwickeln. Die Koordination liegt bei Prof. Dr. Alessandro Prigione, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Als Partner fungiert Dr. Ole Pless vom Fraunhofer ITMP.