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Krankheitsmodelle

Viele Arzneimittelkandidaten fallen in der klinischen Prüfung aufgrund zu geringer Wirkung, Toxizität oder pharmakokinetischer Mängel durch. Daher sind prädiktive präklinische und klinische Krankheitsmodelle zur Evaluierung von Krankheitshypothesen und zur differenzierten Validierung der Aktivitätsprofile von Wirkstoffen notwendig.

Das Institut besitzt langjährige Erfahrung in der Entwicklung von »Krankheitsmodellen«, die zur Charakterisierung von Wirkstoffkandidaten hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik und -kinetik verwendet werden können.

In vitro Testsysteme können eingesetzt werden, um neue therapeutische »Targets« zu identifizieren bzw. zu validieren und um die Wirksamkeit, Bioverfügbarkeit und »off-Target«-Effekte von Wirkstoffkandidaten zu prüfen, damit nicht geeignete Wirkstoffkandidaten sehr früh identifiziert bzw. aussortiert werden können.

Hochprädiktive, nah an der klinischen Krankheitssituation ausgerichtete Tiermodelle ermöglichen die Prüfung von Krankheitshypothesen, die Validierung von Krankheitstargets und die Evaluierung von Wirksubstanzen.

Ein umfangreiches Spektrum an humanexperimentellen Modellen kann den Brückenschlag von der Grundlagenforschung zur Klinik bilden, wie z. B. in der Schmerz- und Analgetikaforschung. Des Weiteren existiert ein Humanmodell, das zur Früherkennung der Psoriasis Arthritis durch den Einsatz einer bildgebenden Methode dient.

 

Kernkompetenzen:

  • In vitro Testsyteme zur Charakterisierung der Bioverfügbarkeit, »off-Target«-Effekten und der Wirksamkeit von Substanzen
  • Zelluläre, krankheitsrelevante Testsysteme mit primären Zellen von Patienten oder gesunden Spendern
  • Pharmakodynamische und -kinetische Testung von Wirkstoffkandidaten in krankheitsrelevanten Tiermodellen
  • Erfassung von krankheitsrelevanten Parametern im Tiermodell (z. B. kognitive Read-Outs, klinische Scores, bildgebende Methoden, Blut- und Gewebeanalysen)   
  • Durchführung und Entwicklung von humanen Schmerzmodellen
  • Durchführung und Entwicklung von klinischen Modellen zur Krankheitsfrüherkennung und zum Therapiemonitoring

Bioverfügbarkeitstests

Substanzen können sowohl in vitro als auch in vivo hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit untersucht werden:

  • Biodissolution
  • in vitro Zellbarrieremodell (Transportrate)
  • Stabilitätstests (Lebermikrosomen, Cyp450)
  • Pharmakokinetische Studien im Tier und in gesunden Probanden (klinische Phase I Studien)

Erstellung eines Sicherheitsprofils

Sicherheitsprofile von Wirkstoffkandidaten können erstellt werden:

  • Mutagenitätstest
  • in vitro Zytotoxizitätstest
  • Tests für »off-Target«-Effekte
  • Sicherheitsuntersuchungen im Tier
  • Prüfung der Sicherheit von Wirkstoffkandidaten in gesunden Probanden (Klinische Phase I Studie)

Wirksamkeitsprüfung – in vitro

Krankheitsrelevante, zellbasierte Testsysteme können zur Untersuchung der Wirksamkeit von Substanzen und der Identifizierung von Wirkmechanismen und neuen Targets genutzt werden. Unterschiedliche Modelle mit geeigneten Auswertungsparametern sowie primäre Zellen aus gesunden Probanden oder Patienten stehen zur Verfügung:

  • Funktionelle Immunzelltests (Auswertungsparameter z. B. Zytokine, Oberflächenmarker, ROS, metabolische Aktivität)
  • Zell-Zell-Interaktionstests (z. B. Dendritische Zellen:T-Zellen; primäre Immunzellen:Hepatozyten)
  • Protein-Drug-Interaktionstests (Surface-Plasmon-Resonance-Technologie, FACS-FRET)
  • Zelluläre Testsysteme (z. B. Migration, Ca-/cAMP-/IP3-/PGE2/NO/ROS-Signaling)

Zudem können neue kooperationsspezifische Modelle etabliert werden.

Wirksamkeitsprüfung – in vivo

Mit krankheitsrelevanten in vivo Modellen kann die Wirksamkeit von Arzneimitteln überprüft werden. Es stehen validierte Tiermodelle für verschiedenste Erkrankungen zur Verfügung, u. a.:

  • Schmerz (Auswerteparameter: Dynamic Plantar, Hargreaves, Bildgebung)
  • Multiple Sklerose (Auswerteparameter:: Klinische Scores)
  • Rheumatoide Arthritis (Auswerteparameter: Klinische Scores, Bildgebung)
  • Alzheimer (Auswerteparameter: Plaque-IHC, Kognition)
  • Sepsis (Auswerteparameter:Leberwerte, Überleben, Telemetrie)
  • Dermatitis, Schuppenflechte, Sklerodermie (Auswerteparameter:Hautdicke, Bildgebung)

Zudem können neue kooperationsspezifische Modelle etabliert werden.

Humane Schmerzmodelle

Humanexperimentelle Schmerzmodelle ermöglichen es, frühzeitig die Wirksamkeit potentieller schmerzlindernder Wirkstoffe vorherzusagen (»Proof-of-Concept«). Da unterschiedliche Schmerzarten durch unterschiedliche Schmerzmodelle abgebildet werden, steht ein umfangreiches Portfolio verschiedener Schmerzmodelle sowie Read-Out-Methoden zur Verfügung:

  • Hitze- und Kälteschmerzreize
  • elektrischer Schmerz
  • Druckschmerz (spitz und stumpf)
  • Induktion von Hyperalgesien (Capsaicin, Menthol, Freeze Lesion, UVB)
  • Numerical Rating Scale (NRS), Elektroencephalogram (EEG), funktionelle Magnetresonanztomographie ( fMRI)

Das humane Schmerzlabor ist vom DFNS zertifiziertes Labor zur Erstellung somatosensorischer Profile mittels QST (Quantitatives Sensorisches Testen) zertifiziert.

Klinische Modelle zur Krankheitsfrüherkennung und zum Therapiemonitoring

Durch die enge Vernetzung mit den Kliniken und Instituten der Universitätsklinik Frankfurt wird der direkte Zugang zu klinischen Fragestellungen und Patientenpopulationen ermöglicht. Innerhalb des Fraunhofer ITMP wird die Expertise für immunologische Krankheitsbilder vorgehalten. Ein Schwerpunkt liegt intern auf der Entwicklung und Validierung von klinischen Modellen zur Krankheitsfrüherkennung und zum Therapiemonitoring in den Indikationsgebieten frühe indifferenzierte Arthritis und Psoriasis Arthritis durch u. a. innovative bildgebende Verfahren und klinische Assessments sowie Biomarkerentwicklung für die Anwendung in der klinischen Routine.

 

XCITING

Ca. 30% der Patienten mit Psoriasis vulgaris entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf auch eine muskuloskelettale Manifestation der Erkrankung in Form einer Psoriasis Arthritis. Risikogruppen, die dies betrifft sind bisher nur unzureichend klassifiziert. Innovative bildgebende Methoden wie die Fluoreszenz-optische Bildgebung könnten früh bereits entzündliche Veränderungen am muskulokelettalen Apparat der Hände detektieren und die Vorhersage der Psoriasis Arthritis Entwicklung verbessern. Dies wird in einer prospektiven deutschlandweiten Observationsstudie untersucht.

ImSAVAR

Beim EU-Projekt Immune Safety Avatar (imSAVAR) steht die Entwicklung einer Plattform für die integrierte nichtklinische Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit immunmodulatorischer Therapien im Fokus. Die imSAVAR-Plattform wird in Kooperation mit anderen Fraunhofer-Instituten, Universitäten, Pharmafirmen und Regulierungsbehörden aufgebaut. Im Rahmen von ImSAVAR sollen präklinische Modelle entwickelt werden, mit denen die Vorhersage der Übertragbarkeit der Sicherheit und Wirksamkeit von Immunmodulatoren auf den Menschen verbessert werden kann.

Fraunhofer ITMP entwickelt für diese Plattform funktionelle Immunzelltestsysteme mit primären Immunzellen (z. B. NK-Zellen, CD8+, Treg Zellen, TH1/TH2-Zellen). Des Weiteren werden Hepatotoxizitäts-Testsysteme in Kokultur mit Immunzellen aufgebaut und mit bereits zugelassenen Biologika validiert. Als krankheitsrelevante Messparameter werden Zytokinspiegel, Oberflächenmarker, Bilirubinfreisetzung/-transport und Proliferation verwendet.

Partner: 28 Partner (academia, EFPIA companies, SME, non-profit organisations)

Weiterführende Informationen

Blum L., Gul S., Ulshöfer T., Henke M., Krieg R., Berneburg I., Thomas D, Trautmann S., Kurz J., Geyer J., Geisslinger G., Becker K., Parnham M.J., Schiffmann S.
In-vitro safety and off-target profile of the anti-parasitic arylmethylaminosteroid 1o.
Sci Rep. 2020 May 5;10(1):7534
doi: 10.1038/s41598-020-64382-w

 

Blum L., Geisslinger G., Parnham M. J., Grünweller A., Schiffmann S.
Natural antiviral compound silvestrol modulates human monocyte-derived macrophages and dendritic cells. 
J Cell Mol Med. 2020 Jun;24(12):6988-6999
doi: 10.1111/jcmm.15360.

 

Nieraad, H., de Bruin, N., Arne, O., Hofmann, M.C.J., Schmidt, M., Saito, T., Saido, T.C., Gurke, R., Schmidt, D., Till, U., Parnham, M.J., Geisslinger, G.
Impact of hyperhomocysteinemia and different dietary interventions on cognitive performance in a knock-in mouse model for Alzheimer’s disease.
Nutrients. 2020 Oct 23;12(11):3248
doi: 10.3390/nu12113248

 

Walter C, Oertel BG, Felden L, Nöth U, Deichmann R, Lötsch J.
Delta-9-tetrahydrocannabinol reduces the performance in sensory delayed discrimination tasks. A pharmacological-fMRI study in healthy volunteers.
 IBRO Rep. 2019 Nov 13;7:117-128
doi: 10.1016/j.ibror.2019.11.004.

 

Köhm M, Zerweck L, Ngyuen PH, Burkhardt H, Behrens F.
Innovative Imaging Technique for Visualization of Vascularization and Established Methods for Detection of Musculoskeletal Inflammation in Psoriasis Patients.
Front Med (Lausanne). 2020 Sep 2;7:468
doi: 10.3389/fmed.2020.00468.