Forschungsbereich Präklinische Forschung

Der Forschungsbereich Präklinische Forschung unter Leitung von PD Dr. Aimo Kannt beschäftigt sich mit der Erforschung, Identifizierung und Validierung von Krankheitsmechanismen im Rahmen von inflammatorischen, immunmediierten, neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen. Dabei kommen auf der einen, retranslationalen Seite bioanalytische Hochdurchsatztechnologien wie OMICs-Methoden zum Einsatz, die der Erfassung und Untersuchung von Biomolekülen und Pathomechanismen in Patientenproben dienen, die in komplexe physiologische und pathophysiologische Vorgänge eingebunden sind. Auf der anderen, translationalen Seite können identifizierte Zielmoleküle (Targets) und deren Modulatoren (Arzneimittel) in geeigneten in vitro, ex vivo und in vivo Krankheitstestsystemen untersucht werden, die sich mit unterschiedlicher Komplexität bis hin zu für die Human- und Patientensituation hochprädiktiven Modellen entlang der pharmazeutischen Wertschöpfungskette erstrecken. Dabei können auch sogenannte »Adverse Outcome Pathways« untersucht werden, die sich auf (Patho-)Mechanismen beziehen, deren Beeinflussung nicht erwünscht ist.

Abteilungen

Der Forschungsbereich Präklinische Forschung gliedert sich in die Abteilungen Präklinische Forschung am Standort Frankfurt am Main, Präklinische Forschung mit Fokus Blut-Hirn-Schranke am Standort Göttingen und Präklinische Forschung mit Fokus Mastzell-vermittelte Erkrankungen am Standort Berlin.

 

Präklinische Forschung – Frankfurt am Main

Hochmoderne Technologien werden genutzt, um Genexpression und –modulation, Zellsignalwege, die Bildung von Mediatoren und Oberflächenrezeptorfunktionen, besonders im Hinblick auf das Immunsystem, auf molekularer und zellulärer Ebene zu untersuchen. Wir entwickeln neue Versuchssysteme, um Zielmoleküle (»Targets«) und Modulatoren (Arzneimittel) in vitro, ex vivo und in vivo zu charakterisieren. Modelle zur Simulation verschiedener Erkrankungen werden zusammen mit multiplen Auswertemethoden entwickelt wie z. B. Bioimaging, um die Übertragbarkeit der tierexperimentellen Ergebnisse auf den Patienten maßgeblich zu erleichtern. Darüber hinaus können wir in Kooperation mit dem Forschungsbereich Drug Discovery neue Wirkstoffe wie kleine Moleküle, Biologika und Peptide für therapeutische Ansätze und diagnostische Biomarker entwickeln. 

In vivo Pharmakologie 

(Leitung: Dr. Natasja de Bruin)

Etablierte und prädiktive Tiermodelle für eine Vielzahl entzündlicher, autoimmunvermittelter, neurodegenerativer Erkrankungen und Schmerz dienen der Validierung und Phänotypisierung von neuen Zielmolekülen und Arzneimitteln. Dabei umfassen die Messparameter funktionale, bildgebende und Verhaltensanalysen, sowie ex vivo-Untersuchungen von immunhistologischen, immunologischen, zellulären (z. B. FACS) Prozessen und Rezeptoren, Mediatoren, Enzymen, sowie Signaling-, Proteom- und Genom-Prozessen. Zusätzlich zu pharmakodynamischen Untersuchungen werden auch pharmakokinetische Experimente durchgeführt.

Seit dem 28. Juni 2021 hat die Arbeitsgruppe die Akkreditierung für das Qualitätssystem EQIPD (Enhancing Quality In Preclinical Data). Dieses nicht-GLP Qualitätssystem zielt darauf ab, die Robustheit und Zuverlässigkeit der präklinischen biomedizinischen Forschung zu optimieren. Wir haben uns als Ziel gesetzt mithilfe des Qualitätssystems unsere Studien optimal zu gestalten, sodass wir dem 3R-Prinzip bestmöglich gerecht werden.

In vitro Pharmakologie 

(Leitung: PD Dr. Susanne Schiffmann)

Hochmoderne in vitro Testsysteme dienen der Vertiefung des Verständnisses der Wirkung eines neuen Zielmoleküls oder Arzneimittels im Rahmen physiologischer und pathophysiologischer Prozesse. Ein Schwerpunkt liegt auf zellulären Signalwegen, Lipid-Metabolismusuntersuchungen und verschiedenen Immunzellaktivierungs- und Differenzierungsassays. Neben den indikationsspezifischen Systemen werden auch Untersuchungen z. B. zur Zytotoxizität, Proliferation, Zellzyklus, Apoptose, »second-messenger«-Assays und zu »Adverse Outcome Pathways« durchgeführt. Um mit den in vitro Testsystemen möglichst die Situation im Patienten widerzuspiegeln, werden primäre Zellen isoliert von Patienten oder gesunden Spendern verwendet. Zudem sind in vitro Modelle zur Prüfung der Bioverfügbarkeit (Zellbarrieren-/Stabilitätsassays) von Wirkstoffkandidaten aber auch von Chemikalien/Pigmenten etabliert.

Molekulare Biomarker und Immuntherapeutika 

(Leitung: Dr. Eduard Resch)

Bei komplexen Krankheitsbildern wie den immunmediierten entzündlichen Erkrankungen sind die Ursachen oft nicht bekannt und darüber hinaus die klinischen Ausprägungen heterogen. Deshalb sucht und erforscht die Arbeitsgruppe körpereigene Moleküle, die dabei helfen sollen, das Risiko für eine Erkrankung zu erfassen, diese frühzeitiger und genauer festzustellen bzw. auch den Verlauf zu prognostizieren. Auch für die Entwicklung von neuen Therapieverfahren sind diese molekularen Biomarker hilfreich. Sie werden bei klinischen Studien zur Identifizierung geeigneter Probandengruppen herangezogen oder liefern hilfreiche Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit der getesteten Präparate. Darüber hinaus werden durch die Analyse molekularer Biomarker neue Pathomechanismen und Wirkmechanismen aufgedeckt. Neuste molekularbiologische Methoden (next-generation sequencing, proximity extension assay) werden für die Identifizierung von genetischen, epigenetischen und protein-basierten Biomarkern eingesetzt. Der Bedarf an weiteren und wirksameren Behandlungen immunmedierter Erkrankungen ist hoch, daher unterstützt die Gruppe mit ihren Methoden die Erforschung von neuen, innovativen Therapieansätzen.

Intensivmedizin 

(Leitung: Prof. Dr. Andreas von Knethen)

Die Weiterentwicklung von translationalen Modellen und retranslationalen Ansätzen zur Target- und Wirkstofffindung und Validierung in entsprechenden Testsystemen im intensivmedizinischen Bereich bildet den Kern dieser Arbeitsgruppe. Dabei werden z. B. telemetrische in vivo Methoden zur kontinuierlichen Aufzeichnung von (patho-) physiologischen Prozessen genutzt, um wie auf der Intensivstation den akuten Verlauf von Lungen- und Nierenschädigungen sowie Störungen des Gerinnungs- und Immunsystems zu überwachen, um so gezielt therapeutisch intervenieren zu können. Weiterhin dienen retranslationale OMICs-Methoden dazu, Immunprozesse in Intensivpatienten besser zu charakterisieren, wie z. B. in Patienten mit COVID-19.

Schmerzpharmakologie 

(Leitung: Prof. Dr. Klaus Scholich)

Etwa fünf Millionen Menschen in Deutschland leiden an neuropathischen Schmerzen, die durch Schädigungen von Nerven des peripheren oder zentralen Nervensystems entstehen. Diese Schmerzformen sind sehr heterogen und zurzeit nur sehr schwer zu behandeln, da verfügbare Medikamente entweder nicht wirken oder gravierende Nebenwirkungen haben. Daher beschäftigt sich die Arbeitsgruppe mit der Entwicklung von Pharmaka, deren Ziel die Verminderung von neuropathischen Schmerzen ist. Laufende Projekte beschäftigen sich mit der Identifizierung und Validierung neuer Targets in präklinischen Modellen für Chemotherapie-, Tumor-, Trauma- und Diabetes-induzierten schmerzhaften Neuropathien. Hier stehen insbesondere die Analyse endogener Signalmoleküle und deren Rolle bei der Entwicklung akuter und chronischer Neuropathien sowohl im Tiermodell als auch in entsprechenden zellulären Modellen im Fokus. In Kooperation mit den anderen Arbeitsgruppen des Fraunhofer ITMP werden dabei neue Wirkstoffe vom High-Throughput Screening und Medizinalchemie bis hin zu klinischen Studien entwickelt.

 

Präklinische Forschung mit Fokus Blut-Hirn-Schranke - Göttingen

(Leitung: t.b.d.)

 

Präklinische Forschung mit Fokus mit Fokus Mastzell-vermittelte Erkrankungen - Berlin

(Leitung: Prof. Dr. Martin Metz, Berlin)

Ziel unserer Forschung ist die optimale Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Mastzell-vermittelten Erkrankungen und deren Differentialdiagnosen (u. a. Urtikaria, Angioödeme, Mastozytose, chronischer Pruritus, autoinflammatorische Erkrankungen). Dafür identifizieren und charakterisieren wir im Blut, in interstitieller Hautgewebsflüssigkeit oder im Hautgewebe mit hochmodernen OMICS-Technologien Biomarker und Prädiktoren für die sichere Diagnosestellung, sowie die Erfassung von Krankheitsverlauf und die Prognose der Effektivität personalisierter Therapien. Darüber hinaus entwickeln und validieren wir Geräte und Instrumente zur Verbesserung der klinischen Diagnostik und um im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit validierten Geräten und Fragebögen seltene Erkrankungen »untersuchungsfähig« zu machen und somit die Entwicklung von Medikamenten für diese Krankheiten zu ermöglichen. Wir überprüfen die Wirkmechanismen aktueller und zukünftiger Therapien in verschiedenen präklinischen in vitro-, ex vivo- und in vivo-Modellen. Dafür stehen uns neben einer umfangreichen Laborausstattung zahlreiche Untersuchungsmethoden für die Verwendung am Menschen wie Laser-Speckle-Photometrie, Volumetrie, Thermographie, planimetrische Morphometrie und Geräte zur hautphysiologischen Messung wie pH, Pigmentierung und Hautrötung sowie des transepidermalen Wasserverlusts zur Verfügung.