Immuntherapien wie die CAR-T-Zelltherapie werden vor allem zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt. Künftig sollen die individuellen Präparate, hergestellt aus den eigenen Abwehrzellen, auch Autoimmunerkrankungen heilen helfen. An der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben jetzt sechs Patientinnen und Patienten mit besonders schwerer rheumatoider Arthritis eine solche Behandlung erhalten. Das Ergebnis dieser weltweit ersten klinischen Studie: Bei allen Teilnehmenden ging die Krankheitsaktivität deutlich zurück, berichten die Forschenden im Fachmagazin Nature Medicine. Drei der Behandelten konnten zum Studienende auf jegliche Medikamente gegen rheumatoide Arthritis verzichten. Die Forschenden des Fraunhofer-Instituts für Transnationale Medizin und Pharmakoloige ITMP haben im Rahmen der Studie die technologische Auswertung von Studienproben, insbesondere duch die Olink Plattform, übernommen. 

Rheumatoide Arthritis ist eine chronische Erkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die eigenen Gelenke angreift. Das führt zu wiederkehrenden Entzündungen, geschwollenen Gelenken und im weiteren Krankheitsverlauf zu Gelenkschäden. Derzeit verfügbare Therapien können das Entzündungsgeschehen oft gut eindämmen, in aller Regel heilen sie die Erkrankung aber nicht. Betroffene müssen daher lebenslang Medikamente einnehmen, darunter Entzündungshemmer oder auch Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken, mit allen damit verbundenen Nebenwirkungen.

Bei einigen Patientinnen und Patienten wirken selbst mehrere und neuere Therapien nicht ausreichend. Mediziner und Medizinerinnen sprechen dann von einer therapieresistenten Erkrankung. Für die Betroffenen heißt das: anhaltende Schmerzen, Bewegungseinschränkungen und erhebliche Einschnitte in die Lebensqualität. »Ein Grund dafür könnten fehlgeleitete B-Zellen sein, also Gedächtniszellen des erworbenen Immunsystems, die möglicherweise nach einer Infektion in Lymphknoten, Knochenmark oder Gelenkgewebe überleben und dort krankmachende, gegen den eigenen Körper gerichtete Antikörper bilden und die Entzündung immer aufs Neue anfachen«, sagt Prof. David Simon, der die aktuelle Studie zusammen mit Prof. Gerhard Krönke an der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Charité für genau diese Patientengruppe entworfen hat.

Die Hoffnung der Forschenden: CAR-T-Zellen, im Labor genetisch veränderte, körpereigene Abwehrzellen, könnten die fehlgeleiteten B-Zellen gezielt und auch tief im Gewebe aufspüren, das krankhafte B-Zell-Gedächtnis möglichst tiefgreifend zurücksetzen und so gewissermaßen einen Neustart des B-Zell-Systems ermöglichen.

Zelluläre Therapie stellt das Immunsystem neu auf

Eigentlich für die Krebstherapie entwickelt, werden CAR-T-Zellen inzwischen immer breiter eingesetzt. Während Immunzellen von Patientinnen und Patienten bei einer Krebserkrankung »Nachhilfe« darin erhalten, Tumorzellen spezifisch zu erkennen und unschädlich zu machen, ist das Ziel bei Autoimmunerkrankungen, die Aufmerksamkeit von Abwehrzellen auf fehlgeleitete Gedächtniszellen zu lenken. »Das Erkennungszeichen vieler B-Zellen, sowohl das krankhafter B-Zellen bei Krebserkrankungen des Bluts oder der Lymphe als auch das fehlgeleiteter B-Zellen bei rheumatoider Arthritis, ist das Oberflächenmolekül CD19 – man könnte sagen, es ist eine Art ‚Namensschild‘« , erklärt David Simon. »Damit CAR-T-Zellen die krankmachenden Zellen entdecken und beseitigen können, statten wir patienteneigene Abwehrzellen mit genau dieser Information aus – sozusagen einem Suchsensor, der das Molekül CD19 erkennt.« 

Für eine solche CD19-CAR-T-Zell-Therapie werden Patientinnen und Patienten zunächst T-Zellen aus dem Blut entnommen, das sind Abwehrzellen, die normalerweise infizierte oder krankhaft veränderte Zellen erkennen und beseitigen. Im Labor werden diese Zellen gentechnisch verändert und mit dem entscheidenden Erkennungsmerkmal versehen, dem chimären, also künstlichen, Antigenrezeptor, kurz CAR, der zielgenau an das Molekül CD19 andockt. Bevor  Patientinnen und Patienten die veränderten Abwehrzellen mit einer einmaligen Infusion zurückerhalten können, muss eine kurze vorbereitende Chemotherapie Platz im Immunsystem schaffen. Dabei wird die Zahl bestimmter Immunzellen vorübergehend reduziert, damit sich die CAR-T-Zellen anschließend gut vermehren und ihre Aufgabe erfüllen können. Zurück im Körper beginnen die veränderten Abwehrzellen nach dem Kennzeichen CD19 zu suchen und greifen Zellen mit diesem Merkmal gezielt an. Vorübergehend entfernen sie dabei alle CD19-tragenden B-Zellen, was einen Neustart des Immunsystems ermöglicht und dazu beiträgt, auch die langlebigen und sonst schwer erreichbaren krankhaften B-Zellen in den Gelenken auszuschalten.

Erste Erfolge und gleichzeitig noch ein Stück des Weges

Die Studie zeigt, dass nach einer einmaligen CAR-T-Zelltherapie bei einzelnen Patientinnen und Patienten eine länger anhaltende Beschwerdefreiheit ohne Medikation, ein Ruhen der Erkrankung, eine Remission, möglich ist. Statt der Versuche, die Entzündung in den Gelenken dauerhaft medikamentös zu unterdrücken, könnte es zukünftig bei ausgewählten Patientinnen und Patienten mit rheumatoider Arthritis und ausbleibendem Behandlungserfolg möglich sein, das fehlgeleitete immunologische Gedächtnis gezielt zurückzusetzen und so die fortwährenden Entzündungen zu stoppen.

In einem zweiten Studienabschnitt mit zehn weiteren Patientinnen und Patienten werden die Forschenden den neuen Therapieansatz mit einem bei rheumatoider Arthritis bereits zugelassenen Medikament, das sich ebenfalls gegen B-Zellen richtet, vergleichen. Auf diese Weise wollen sie klären, ob CAR-T-Zellen stärker und länger wirken und das Immungedächtnis tatsächlich zurücksetzen. Bestätigt sich das neue Konzept in dieser und weiteren, größeren Studien, könnte es langfristig zu einer Alternative für Patient:innen werden, deren Leben stark beeinträchtigt ist und für die es bisher keine ausreichende Behandlung gibt.

Über die Studie

Mitgewirkt haben an der COMPARE-Studie Phase 1 von 2 zur Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit einer CD19-CAR-T-Zell-Therapie bei behandlungsresistenter rheumatoider Arthritis insbesondere Forschende der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie der Charité sowie der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie am Campus Benjamin Franklin, des Exzellenzclusters ImmunoPreCept, des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums (DRFZ), ein Leibniz-Institut und des Fraunhofer-Instituts für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP. Die an der Charité initiierte und konzipierte Studie wurde zudem von Kyverna Therapeutics unterstützt. Das auf Immuntherapien spezialisierte Unternehmen hatte keinen Einfluss auf Studiendesign, Datenerhebung und -analyse sowie die Darstellung der Ergebnisse.