Beim Leigh-Syndrom handelt es sich um eine angeborene, fortschreitende Erkrankung des Gehirns, die zu den sogenannten Mitochondriopathien, also den Erkrankungen des Energiestoffwechsels, gehört. Bei dem in der Regel schon im Kindesalter auftretendem Syndrom kommt es zu Schädigungen und Gewebsuntergängen (Nekrosen) im Hirn, was zu schweren Symptomen wie einer Störung der geistigen Entwicklung, epileptischen Anfällen, Muskelschwäche und Versagen des Atemantriebs führen kann. Bislang gibt es keine zugelassene medikamentöse Therapie. Die Lebenserwartung der betroffenen Kinder ist stark eingeschränkt und die meisten versterben innerhalb weniger Jahre nach Diagnosestellung.

Mit einem Fall je 36 000 Lebendgeburten zählt das Leigh-Syndrom zu den sogenannten »Seltenen Erkrankungen«. Dabei handelt es sich nach der europäischen Klassifikation um Krankheiten, die weniger als fünf von 10 000 Menschen betreffen. Die geringe Fallzahl erschwert die Forschung, dabei ist der Therapiebedarf hoch. Es gibt nur wenige Modelle, an denen der menschliche Krankheitsverlauf zuverlässig dargestellt werden kann. Deshalb hat das internationale Forschungskonsortium aus Deutschland, Österreich, Finnland, den Niederlanden, Polen, Italien, Griechenland und den USA alternative Modellsysteme zur Erforschung des Leigh-Syndroms entwickelt. Dafür haben die Forschenden Hautzellen von Patientinnen und Patienten als Grundlage verwendet, um induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) zu entwickeln, die die Fähigkeit besitzen, sich im Labor in verschiedene Körperzellen, zum Beispiel in Nervenzellen, zu differenzieren. Zudem können Gehirnorganoide aus iPS hergestellt werden, diese kann man sich als 3D-Modelle des Gehirns vorstellen. Sie dienten als eine wichtige Grundlage der nun veröffentlichten Forschungsergebnisse.

Bislang größter Wirkstoffscreen aus über 5 500 Substanzen durchgeführt

Auf Basis der Nervenzellen, die aus Patientenstammzellen erzeugt wurden, haben die Forschenden ein umfangreiches Wirkstoffscreening aus Substanzen durchgeführt, die teilweise bei anderen Erkrankungen zugelassen sind und für die umfangreiche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vorlagen. »Mit über 5 500 getesteten Substanzen handelte es sich um das größte Wirkstoffscreening zum Leigh-Syndrom, das bisher durchgeführt wurde. Wir sind sehr stolz darauf, dass uns dieses Unterfangen gelungen ist und wir in dem Rahmen Sildenafil als potenzielles Therapeutikum identifizieren konnten«, erklärt Dr. Ole Pless, Forschungsgruppenleiter am Fraunhofer ITMP in Hamburg. Im Zell-Modell konnten die Forschenden dabei nachweisen, dass der Wirkstoff einen positiven Effekt auf den Stoffwechsel hat und die Funktion der erkrankten Zellen verbessert. Bei Erwachsenen ist Sildenafil aktuell zur Behandlung von Erektionsstörungen zugelassen. Bei Kindern liegt bereits eine Zulassung bei Lungenhochdruck im Säuglingsalter vor. Sildenafil bietet also ein gutes Sicherheitsprofil und vielversprechende Ergebnisse zur Wirksamkeit im Zell-Modell.

Im weiteren Verlauf der Studie wurde Sildenafil in Form eines individuellen Heilversuchs bei sechs Patientinnen und Patienten eingesetzt. Der erste Leigh-Syndrom-Patient wurde an der Charité mit Sildenafil behandelt. Nach positiven Ergebnissen folgten weitere Patienten in Düsseldorf, München und Bologna. Bei allen sechs der behandelten Betroffenen konnte ein positiver Effekt von Sildenafil nachgewiesen werden. Der Wirkstoff wurde dabei gut vertragen. »Für Sildenafil liegen bereits ausführliche Sicherheitsdaten für die Langzeitanwendung bei Kindern vor. Wir können also von einem sicheren Wirkstoffkandidaten für Leigh-Syndrom ausgehen«, berichtet Prof. Alessandro Prigione, UKD. »Bei den bisher behandelten Patienten konnten wir beobachten, dass diese sich rasch von Krisensituationen erholten, ihre neurologische Funktion sich besserte und die Muskelkraft zunahm«, ergänzt Prof. Markus Schülke, Charité.

Aufgrund dieser Ergebnisse hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Sildenafil den Status eines Orphan-Arzneimittels (ODD) zuerkannt. Das laufende Horizon-Forschungskonsortium SIMPATHIC, dem sowohl Prof. Prigione als auch Prof. Schülke angehören, plant derzeit eine groß angelegte placebokontrollierte klinische Studie, um eindeutig festzustellen, ob Sildenafil auch bei einer größeren Patientengruppe wirksam und sicher ist und daher für die Behandlung des Leigh-Syndrom von der EMA zugelassen werden kann. Die Veröffentlichung ist das Ergebnis einer multinationalen Zusammenarbeit im Rahmen des Konsortiums CureMILS, das vom Europäischen Konsortium für seltene Krankheiten (EJP RD) finanziert und von Prof. Prigione koordiniert wurde. Dr. Pless und Prof. Prigione werden die gemeinsame Arbeit im Projekt SynLeigh im Rahmen einer Förderung der European Rare Diseases Research Alliance (ERDERA) fortsetzen.

Zur Publikation: 

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00173-X
doi: 10.1016/j.cell.2026.02.008