Humane iPSC-Modelle und Organoide

Das Ziel des BioDEL-Projektes ist die Entwicklung von humanen in vitro-Testsystemen zur standardisierten und prädiktiven Hochdurchsatztestung von PROTACs und anderen molekularen Degradern sowie die Etablierung von Carrier-Plattformtechnologien, die die rationale Entwicklung eines maßgeschneiderten Carrier-Systems für die zielgerichtete Delivery eines spezifischen PROTAC-Moleküls erlauben. Außerdem werden prädiktive in vitro-in vivo-Korrelationen (IVIC) und in silico-Modelle entwickelt, die den zukünftigen erfolgreichen therapeutischen Einsatz von PROTACs ermöglichen.

Das mitochondriale DNA (mtDNA)-assoziierte Leigh-Syndrom (MILS) ist eine unheilbare seltene Hirnerkrankung bei Säuglingen und Kindern. MILS wird in der Regel durch mtDNA-Mutationen in der ATP-erzeugenden Untereinheit MT-ATP6 verursacht. Unser Konsortium hat neuronale Zellen, die von MILS-Patienten durch zelluläre Umprogrammierung erzeugt wurden, zur Durchführung von Hochdurchsatzscreens von Repurposing-Substanzbibliotheken verwendet, was die Identifizierung neuer therapeutischer Strategien ermöglicht. Wir haben Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5i) als potenzielle Therapieoption für MILS identifiziert und ihre positive Wirkung in umfangreichen multi-omics Studien bestätigt. Heilversuche von PDE5i haben sich bei MILS-Patienten als vorteilhaft erwiesen. Wir haben eine multinationale klinische Studie auf den Weg gebracht und einen konkreten Weg zu einem neuen Behandlungsstandard für MILS vorgeschlagen.

Das Projekt zielt darauf ab, systematisch Beweise für die Komorbidität zwischen COVID-19 und neurodegenerativen Erkrankungen (wie Alzheimer und Parkinson) zu sammeln. Ein Hauptziel von COMMUTE ist es, die Mechanismen zu entschlüsseln, die dem möglichen Zusammenhang zwischen SARS-CoV-2 und Neurodegeneration zugrunde liegen, und Modelle zu entwickeln, die eine personalisierte Risikobewertung für COVID-19-induzierten kognitiven Verfall ermöglichen. Ein weiteres Hauptziel von COMMUTE ist die Entwicklung von zellulären Testsystemen zur Identifizierung von Kandidaten für die Wiederverwendung von Medikamenten, die das durch COVID-19 verursachte Risiko für Neurodegeneration verhindern oder verringern. Schließlich werden im Rahmen der ethischen und rechtlichen Arbeiten des Konsortiums Empfehlungen für den Umgang mit ethischen und rechtlichen Aspekten des virusinduzierten Risikos neurodegenerativer Erkrankungen erarbeitet.

Weiterführende Informationen

Ziel des CELLebrate-Projekts ist die Entwicklung einer innovativen Live-Cell-Painting-Plattform zur parallelen Untersuchung verschiedener subzellulärer Strukturen in Echtzeit. Durch die stabile Integration fluoreszierender Marker in unterschiedliche Organellen von hiPSCs mittels Gen-Editing können Veränderungen der Morphologie und Organisation zellulärer Komponenten dynamisch verfolgt werden. Dies ermöglicht die Analyse von Wirkung und Toxizität potentieller Wirkstoffe in krankheitsrelevanten Zelltypen, wie Herz- oder Nervenzellen, in patientennahen in vitro Modellen. Das Projekt soll die präklinische Wirkstoffentwicklung verbessern und so zur Entwicklung sichererer und wirksamerer Therapien beitragen.

Das Cardio-Facio-Cutaneous-(CFC)-Syndrom ist eine seltene genetische Entwicklungsstörung, die unter anderem mit neurologischen Auffälligkeiten einhergeht. Obwohl insbesondere Mutationen im MEK2-Gen zu schweren neurologischen Defekten führen, sind die Auswirkungen einer MEK2-Dysfunktion auf die Gehirnentwicklung bislang wenig erforscht. Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung der Auswirkungen von MEK2 Mutationen auf die Gehirnentwicklung und -funktion mithilfe patientenspezifischer hiPSCs und entsprechender isogener Kontrolllinien. Durch die Differenzierung in relevante Zelltypen des zentralen Nervensystems, darunter Neurone, Astrozyten und Mikroglia, werden krankheitsrelevante Veränderungen auf molekularer und funktionaler Ebene in 2D- und 3D-in-vitro-Modellen analysiert. Auf diese Weise sollen die zugrunde liegenden molekularen Krankheitsmechanismen besser verstanden werden, um die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze CFC-Syndrom zu verbessern.